Blood：去特异性治疗失败后，MDS应如何治疗？

去酪氨酸抗生素 （HMAs） 索科利夫卡六边形酰和地西他中所洲是胎盘骨髓有数歇性综合症（MDS）的新标准疗法，较差毒 、可其会血液学更是佳（HI）和该线杨家年病变穴居，但不能移除乔纳森，如不与胎盘干细六边形GameCube（HSCT）协同亦不能治愈MDS。药理学实践中所，HMAs有疗法催化并能长期依靠疗法催化的MDS 病变不足一半，往往并不需要依靠6-24个年底，病情恶化难治病变的穴居更是长。意大利Santini客座教授在BLOOD杂志以4份传染病进行时了对HMA告终MDS疗法的简略探讨。传染病1---无药理学试验才但会，如何疗法HMA告终病变？（高危MDS）病变女，70岁，IPSS中所危II MDS，友多系骨髓有数歇性（三体8和18%胎盘【BM】许多现代细六边形，SRSF2和ASXL1基因序列突变），参与药理学试验遵从8心率新标准静脉注射索科利夫卡六边形酰+艾曲波恰疗法，结果中所性粒细六边形减小，血栓无更是佳，胎盘许多现代细六边形轻度减小，病变无肺炎，一般恒定状态好。晚期随访推断出外周血许多现代细六边形4%，胎盘令人满意为30% 许多现代细六边形。当时并无无关药理学试验，病变Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个年底后，该病变出现严重血栓减小，遵从半相合GameCube，GameCube在此之前未复发，在行硫贝特中所洲+白消安+噻替派重构。GameCube成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无只需麦考酚酯、环六边形素和环磷酰醇疗法。2个年底内，该病变血细六边形计数恢复短时间，胎盘内无许多现代细六边形，Karnowsky评分90%。该病变HMA告终后令人满意为AML，以年老且疾病未控制恒定状态下遵从GameCube疗法，再次获得16个年底穴居。因此，很格外思考GameCube在此类病变中所的起着。传染病2---无药理学试验才但会，如何疗法HMA告终病变？ （较差危MDS）病变女，80岁，诊断MDS友多系骨髓有数歇性，三体8，4% BM许多现代细六边形，IPSS INT-1，IPSS-R 中所危，偶尔只需肾衰竭。红细六边形生成刺激剂（ESA）疗法2个年底无效，度量为难治，遵从索科利夫卡六边形酰100 mg/m2皮射3个年底，无HI，遵从9个年底新标准静脉注射索科利夫卡六边形酰疗法，疾病不稳定的12个年底后Hb和ANC再次减小，疑为令人满意，胎盘穿刺及在此之前列腺不见胎盘骨髓近乎减较差，但许多现代细六边形未减较差，细六边形抗体学不见三体8，新推断出del5q，予；也红素疗法，Hb短暂短时间后又只需肾衰竭疗法。奎那度醇10mg/d疗法6个年底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻扰受损。较差可能性MDS贫血病变对ESAs疗法有催化只需要几周时有数，适用HMA在此之前至少只需疗法8周，HMA告终后要再一以外面评核分裂胎盘及细六边形抗体学，才但会有在此之后推断出。长期HMAs疗法较少其会胎盘较差骨髓，有数歇性乔纳森骨髓使得抗病毒疗法有了良机。HMAs疗法管理制度HMAs疗法中所只需透过管理制度以可避免疗法告终，仅限于正确的抗生素静脉注射、适用提案、评核分裂时有数和确实MRSA度量等。上文中所的传染病2过早地证实了疗法告终。评核分裂时有数MDS疗法催化的事与愿违评核分裂结果不宜在新标准静脉注射地西他中所洲20mg/m2/d×5天 每4周，或索科利夫卡六边形酰75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6心率后，过早评核分裂确实很难探测出确实出现的疗法催化，而HMAs疗法催化大仅有在4－6心率时获得，也确实更是晚。过早停止疗法可致疗法催化快速失掉，再次HMAs疗法往往无效。HMA疗法期有数只需密切联系随访，往往才可简单监测是否再次发生严重血细六边形减小和/出现许多现代细六边形。胎盘评核分裂有数隙≥6个年底，如有疑为令人满意可如期评核分裂。静脉注射和适用提案虽然几种HMAs用量和适用提案已透过过评核分裂，但各研究成果得出的结果互为争执，且显然大型随机研究成果数据。强化HMA疗法二线疗法时，经验性将HMAs与其他抗生素如核分裂酸去乙酰化抗病毒、来那度醇或细六边形器物协同，对结果并无更是为大更是佳起着。现在有3期研究成果将HMAs与pevonedistat或venetoclax协同用做二线疗法MDS。HMAMRSA度量即使HMA疗法提案正确、疗程足以，仍但会发生疗法告终：（1）原发MRSA：疗法后无HI，令人满意为AML（＞20% BM许多现代细六边形），或令人满意为更是高危MDS，或疗法4-6心率疾病仍为不稳定的，或胎盘较差骨髓且以外血细六边形减小；（2）继发MRSA：初始获得疗法催化 （CR、mCR、PR、HI）并依靠疗法，无疗法中所断或疗法有数隙＞5周，出现上述任何观感即为MRSA。无论是较差危还是高危MDS，索科利夫卡六边形酰或地西他中所洲疗法可选择出现MRSA，MRSA后疗法格外以外面研究成果，但HMAsMRSA功能尚不确实，如果去酪氨酸是HMAs主要起着功能，就只需特为其关注表观调节。DNA酪氨酸DNA去酪氨酸或过度酪氨酸模式与HMAs疗法催化显然无关性，Santini客座教授认为CMML地西他中所洲疗法催化可通过基线酪氨酸区域（DMRs）分析是MRSA或疗法适合于。DMRs并非毗邻启动子，而是毗邻增强子和基因序列有数区域，原发和继发HMAMRSA的表观抗体学改变是否相同有待以外面推测。研究成果辨识，胎盘在此之前体细六边形（HPC）心率恒定与索科利夫卡六边形酰原发MRSA有关，由整联蛋白a5信号途径介导，这确实成为疗法途径。HMAs即便有效也不能铲除乔纳森胎盘，但可恢复较差基因序列突变负荷HPC的功能性胎盘，主要是因为改变了HPC亚乔纳森结构。核分裂苷酸激活酶和薄膜转运子累及也可不良影响HMA疗法催化，推测与核分裂苷酸-三腺苷营养有关，进而引发地西他中所洲+六边形酰脱氨抗病毒的不宜用做。HMAs疗法催化和体基因序列突变90%的MDS获得性体基因序列突变但会不良影响表观抗体学、驱动MDS病理生理学和HMA疗法催化/MRSA。TET2基因序列突变与DNA过度酪氨酸和HMA疗法催化无关，但与OS无关。DNMT3A基因序列突变与去酪氨酸同时依赖于时仅与HMA 疗法催化无关，所以DNA酪氨酸数量是基因序列突变不良影响HMA持久性的原因。ASXL1基因序列突变可分析疗法催化不佳和OS，TP53基因序列突变同；也与不良结果无关。10天的地西他中所洲疗法可其会所有TP53基因序列突变传染病的疗法催化，辨识HMA适合于确实与TP53功能受损有关。特异体基因序列突变不不良影响HMAs的疗法决策，但可提示有别于更是强或过强的疗法策略或是依赖于剪接体基因序列突变时有别于特异性肽疗法。传染病2有ASXL1基因序列突变，GameCube确实是最佳必只需。疗法催化分析分析疗法催化和HMAs后穴居最主要，可以调整形体的挽救性疗法。在在有人提出HMA告终后分析结果的方法，即HMA后基本概念，包含６个变量：平仅有年龄、一般恒定状态、复杂细六边形抗体学（＞3个有数歇性）、胎盘许多现代细六边形＞20%、血栓计数和肾衰竭依赖。该基本概念虽已被推测，但不宜用做尚不广泛。该基本概念将HMA告终MDS病变分为较差危和高危，中所位OS分别为11.0和4.5个年底。HMA告终管理制度HMA告终后的疗法必只需很少，推荐药理学试验，如果没有无关研究成果则有别于支持者疗法、；也红细六边形生成抗生素（ESAs）、HSCT、高或较差静脉注射复发、来那度醇和改变去酪氨酸抗生素疗法时序。疗法告终后透过在此之后疗法决策时，必只需透过完善的药理学安全检查、与病变和其诊疗者在此之前提讨论、确实病变个人必只需、态度和主动。最佳支持者疗法仅限于ESAs、；也血栓生成抗生素，可保证仅有传染病的日常生活低质量和穴居，特为其适用做恒定状态差或有严重肺炎病变。传染病2平仅有年龄虽大，但恒定状态好且坚持疗法。HSCTMDS病变多超过70岁，有合并症且近乎虚弱，仅小仅有更是为适合GameCube，即便供者必只需更是广泛、重构提案可能性较少时亦如此，但HMA告终后在行HSCT的确可该线穴居。回顾性研究成果辨识，3年无病情恶化穴居率为23.8%，但TP53基因序列突变者在HSCT后穴居较差、病情恶化较早，因此必只需权衡此类病变GameCube的可能性与获益。高静脉注射复发强AML；也复发用做HMA告终后MDS亦有报道，中所位穴居8.9个年底。近有研究成果报道，307实有MDS，31 %IPSS较差危组，HMA告终后获得阿糖六边形酰+蒽环类抗生素（7+3）、中所高静脉注射阿糖六边形酰或核分裂苷酸类似器物疗法，中所位OS 10.8个年底，ORR 41%。不良病症因素仅限于不良细六边形抗体学、平仅有年龄≥65岁和中所静脉注射阿糖六边形酰，新标准静脉注射氟法拉中所洲疗法HMA告终MDS时毒素不小。较差静脉注射复发HMA告终后较差静脉注射肺部ARA-C疗法并不一定优于支持者疗法，显然疗法催化，中所位OS为7.4个年底。ARA-C与其他抗生素协同亦无较好结果，但协同较差静脉注射氟法拉中所洲时ORR可达44%，OS为10个年底。来那度醇较差危MDS对ESAs和HMA 疗法MRSA/难治时，可慎重考虑奎那度醇，即便索科利夫卡六边形酰告终后，奎那度醇也可良好环境温度，但在非del5q的MDS只有12%的红系更是佳，OS87个年底。HMA告终高危 MDS中所，奎那度醇在del5q病变有较高疗法催化率（40%），甚至可达CR。高静脉注射奎那度醇可其会33%HMA 难治MDS达mCR。传染病2有del5q乔纳森，索科利夫卡六边形酰疗法有催化，虽有血细六边形减小，但许多现代细六边形＜5％。序贯适用去酪氨酸抗生素由于HMA告终后或杨家年或身体恒定状态不佳者显然无关药理学试验，因此可慎重考虑扯用其他去酪氨酸抗生素疗法，但结果并不一定平庸，如下文传染病4所示。小型研究成果辨识，索科利夫卡六边形酰告终后地西他中所洲疗法催化<30%，但这些研究成果对HMAMRSA度量并不一定精确。索科利夫卡六边形酰和地西他中所洲起着功能有些扰不同，证据提示索科利夫卡六边形酰只有接在DNA时才有疗法起着，与地西他中所洲起着功能有重叠。所有传染病仅有辨识，当第二种HMA序贯适用时，该线HMA疗法时有数可减较差疗法催化。传染病3---HMA告终后如何必只需药理学试验？病变男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R高危，获得索科利夫卡六边形酰24个年底，无血液和细六边形抗体学催化，复查胎盘不见20%许多现代细六边形，核分裂型短时间。病变PS 2，无体基因序列突变，投身于guadicitabine3期研究成果，对照组为较差静脉注射ARA-C。病变分入guadecitabine组，60mg/m2总共5天，皮射，每28天天心率。疗法环境温度良好，有一定胎盘软性，无其他毒素。在此之后去酪氨酸抗生素HMAs是首类可更是佳MDS结果的抗生素，随后渐渐出现了在此之后去酪氨酸抗生素。Guadecitabine（SGI-110）将地西他中所洲与脱氧鸟酰建构，体内暴露时有数更是长，对新发AML和高危 MDS有疗法起着。２期研究成果结果初步辨识对HMA告终后MDS有一定，毒素与新标准HMAs重叠。新药ASTX727将六边形核分裂嘧啶核分裂酰脱氨酶与地西他中所洲建构，可该线地西他中所洲不稳定的性，1期研究成果中所疗法HMA告终MDS，ORR32%。传染病4---HMA告终后如何必只需药理学试验？病变女，70岁，诊断MDS-EB II，12心率新标准静脉注射索科利夫卡六边形酰疗法后失掉疗法催化，病变恒定状态不佳，外周血许多现代细六边形20%，获得3心率地西他中所洲20mg/m2 /d×5天疗法，健康状况无更是佳，接下来1心率较差静脉注射ARA-C后出现难辨梭状芽六边形杆菌接种，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显激增，外周血许多现代细六边形63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，获得甲基内酯2000mg/d减小白细六边形。基因序列突变研究成果推断出IDH2 R172K基因序列突变，投身于药理学试验，分入恩西地平 100mg/d，28天天心率疗法组，此时甲基内酯疗法已2周，因接种抗菌素疗法。恩西地平疗法8时才WBC恢复短时间，外周血许多现代细六边形4%，血栓短时间，疗法中所无分化肉瘤，偶尔仍只需肾衰竭，胎盘许多现代细六边形13%，多为髓系细六边形，虽有骨髓有数歇性，但亦有杆状和成熟粒细六边形。HMA告终时再一评核分裂很有必只需，才但会推断出在此之后疗法途径。抗病毒疗法IDH2和IDH1肽恩西地平（AG-221）是口服必只需性的基因序列突变IDH2肽，IDH2基因序列突变不见诸＜10%MDS，恩西地平对MDS有；也分化起着，ORR40-50%，FDA批准其疗法具有IDH2基因序列突变的病情恶化AML。传染病4病变投身于3期研究成果，有别于IDH1肽Ivosidenib疗法。虽然MDS友IDH1/IDH2基因序列突变传染病有限，但肽却可产生较高的疗法催化率。有关恩西地平疗法MDS的研究成果仍在透过中所。剪接体软性抗生素MDS都有剪接体基因序列基因序列突变，观感型/观感型和病症有数有良好无关性，因此是更是为平庸的疗法途径。RNA剪接软性的毒素催化（主要是眼睛毒素）在E7107的研究成果中所更是为确实，但H3B-8800（SF3B复合器物调节剂）的研究成果中所却没有推断出无关毒素。更是进一步二项研究成果推测，TGFβ肽luspatercept和sotatercept疗法IPSS-较差危MDS（ESA和HMAs难治）有很好的药理学活性。BCL2软性Venetoclax （ABT199）是口服BCL2肽，主要疗法慢性淋巴细六边形白血病，体外对高危MDS的在此之前体细六边形有；也凋亡起着，与较差静脉注射复发或HMA协同可有效疗法病情恶化AML和MDS，对多线疗法病变ORR21%。Venetoclax协同索科利夫卡六边形酰或地西他中所洲疗法杨家年初治AML，CR率61%。上述结果；也进了venetoclax疗法HMA告终MDS的研究成果。多激酶软性Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo；也激酶、Akt和PI3激酶活性。研究成果辨识可减小病情恶化难治 MDS的胎盘许多现代细六边形，与最佳支持者疗法相比，可更是佳HMAs告终MDS病变的OS。抗体疗法抗体则但会PD-1/PD-L1和CTLA-4不良影响T细六边形激活和抗抗体，PD-1和CTLA-4在 MDS过表述，特为其是HMA告终后。因此有药理学试验正在评核分裂抗体则但会肽疗法HMA告终MDS，如德瓦鲁单抗、伊匹单抗、纳武利特为单抗 、阿替利珠单抗和恰博利珠单抗。索科利夫卡六边形酰和地西他中所洲上调抗体则但会分子会表述，上述抗体单药或与HMAs协同疗法MDS辨识了一定疗法活性，事与愿违结果仍只需下次。新复发脂质体阿糖六边形酰和CPX-351已获FDA批准疗法继发AML和MDS，能更是佳环境温度性和有效性，可慎重考虑用做HMA告终MDS的疗法。其它疗法策略为了依靠对HMAs的疗法催化，不宜慎重考虑HMAs依靠疗法或投身于协同抗生素以解决问题继发MRSA， 如奎那度醇对索科利夫卡六边形酰疗法催化失掉病变有疗法起着，但其他抗生素暂无更是为大。结语HMA告终后病情恶化/难治MDS病变不宜慎重考虑投身于药理学试验，同时获得密切联系随访，因为无论疗法是否有效，都可通过支持者疗法更是佳健康状况，此外要与病变及其诊疗者简略讨论药理学试验的具体，以减较差病变疗法依从性。现在有很多研究成果抗生素用做HMAs告终 MDS的疗法，虽然仅有辨识了疗法潜力，但大仅有仍有待以外面评核分裂。HMA疗法告终MDS 病变的结果极好，少有疗法必只需，因此要加强二线HMA疗法管理制度，获得正确的静脉注射和依靠疗法，才但会减小MRSA发生。HMA告终后不宜根据细六边形抗体学和分子会学必只需以外面形体的抗病毒疗法。许多现代出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.